რანოლზა-ჰუმანითი

სავაჭრო დასახელება

რანოლზა - ჰუმანითი

საერთაშორისო არაპატენტირებული დასახელება

რანოლაზინი

სამკურნალწამლო ფორმა

გახანგრძლივებული გამოთავისუფლების აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები

შემადგენლობა

ყოველი ტაბლეტი შეიცავს რანოლაზინს 500 მგ / 1000 მგ

ფარმაკოლოგიური ჯგუფი

კარდიოლოგიური პრეპარატები, სხვა კარდიოლოგიური პრეპარატები.

ათქ კოდი: C01EB18


ფარმაკოლოგიური თვისებები

ფარმაკოკინეტიკა

რანოლაზინი ექსტენსიურად მეტაბოლიზდება ნაწლავებში და ღვიძლში და მისი აბსორბცია ძლიერ განსხვავებულია. მაგ., 1000მგ დღეში ორჯერ დოზირებისას, წონასწორულ მდგომარეობაში საშუალო Cmax შეადგენდა 2600ნგ/მლ 95% ნდობის ლიმიტით 400 და 6100ნგ/მლ-ს. რანოლაზინის (+) R-და (-) S- ენანთომერების ფარმაკოკინეტიკა მსგავსია ჯანმრთელ მოხალისეებში. აშკარა ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდია 7 სთ. წონასწორული მდგომარეობა ზოგადად მიიღწევა 3 დღეში დღეში ორჯერადი დოზირებისას.

წონასწორულ მდგომარეობაში 500-1000მგ დღეში ორჯერ მიღებისას Cmax და AUC0-t მცირედით იზრდებოდა დოზის პროპორციულად, 2.2 და 2.4-ჯერ შესაბამისად. დღეში ორჯერადი დოზირებისას რანოლაზინის პლაზმური კონცენტრაციის პიკური თანაფარდობაა 0.3-0.6. რანოლაზინის ფარმაკოკინეტიკაზე არ მოქმედებს ასაკი, სქესი და საკვები.

განაწილება

რანოლაზინის პერორალური მიღების შემდეგ პიკური პლაზმური კონცენტრაციები მიიღწევა 2-5 სთ. 14C-რანოლაზინის ხნსარის სახით პერორალურად მიღების შემდეგ დოზის 73% სისტემურად შეინიშნება რანოლაზინის ან მეტაბოლიტის სახით. რანოლაზინის ბიოშეღწევადობა რანოლაზლინის ტაბლეტებიდან 76%-ა. ვინაიდან რანოლაზინი არის P-gp სუბსტრატი, P-gp ინჰიბიტორებმა შესაძლოა გაზარდონ რანოლაზინის აბსორბცია. საკვებს (მაღალცხიმიანი საუზმე) არ გააჩნია მნიშვნელოვანი ეფექტი რანოლაზინის Cmax და AUC-ზე. ამიტომ, რანოლაზინის მიღება შესაძლებელია საკვებისგან დამოუკიდებლად. 0.25-10მკგ/მლ კონცენტრაციებში, რანოლაზინი დაახლოებით 62% უკავშირდება პლაზმურ ცილებს.

მეტაბოლიზმი

მეტაბოლიტების ფარმაკოლოგიური მოქმედება კარგად არ აღწერილა. 500მგ-1500მგ დღეში ორჯერ მიღებისას ოთხ მეტაბოლიტს პლაზმაში გააჩნია AUC მაჩვენებლები  5-33% ფარგლებში და ნახევარგამოყოფის პერიოდები 6-22 სთ.

გამოყოფა

რანოლაზინი მეტაბოლიზდება ძირითადად CYP3A -ს მეშვეობით და ნაკლებად CYP2D6-ის მეშვეობით. რანოლაზინის ხსნარის ერთჯერადი პერორალური დოზის შემდეგ დოზის დაახლოებით 75% გამოიყოფა შარდში და 25% ფეკალიებში. რანოლაზინი მეტაბოლიზდება სწრაფად და ჭარბად ღვიძლში და ნაწლავში; <5% გამოიყოფა უცვლელად შარდსა და ფეკალიებში.

თირკმლის უკმარისობა

იმ პაციენტებთან შედარებით, რომელთაც არ აღენიშნებათ თირკმლის დისფუნქცია, Cmax იზრდებოდა 40-50% პაციენტებში თირკმლის მსუბუქი, ზომიერი ან მწვავე დისფუნქციით. დიალიზზე მყოფ პაციენტებში რანოლაზინის ფარმაკოკინეტიკა არ შესწავლილა.

ღვიძლის დისფუნქცია

რანოლაზინი უკუნაჩვენებია პაციენტებში ღვიძლის ციროზით. ციროზით დაავადებულ პაციენტებში ჩატარებულ კვლევაში Cmax იზრდებოდა 30%, ციროზით დაავადებულ პაციენტებში (ჩაილდ-პიუს კლასი A) ღვიძლის მსუბუქი დარღვევით, მაგრამ 80%-ით ციროზით დაავადებულ პაციენტებში ღვიძლის ზომიერი დისფუქნციით (ჩაილდ-პიუს კლასი ბ).

ხანდაზმულები

ქრონიკული სტენოკარდიით დაავადებულ პაციენტებში რანოლაზინით მკურნალობისას კონტროლირებულ კვლევებში 496 (48%) წარმოადგენდა ≥65 წლის ასაკის და 114 (11%) - ≥75 წლის ასაკის. ასაკოვან და ახალგაზრდა პაციენტებს შორის ეფექტურობაში არ შეინიშნებოდა მნიშვნელოვანი განსხვავება. არ შეინიშნებოდა უსაფრთხოების განსხვავება ≥65 წლის პაციენტებსა და ახალგაზრდა პაციენტებს შორის, მაგრამ ≥75 წლის პაციენტებში რანოლაზონის მიღებისას პლაცებოსთან შედარებით აღენიშნებოდათ გვერდითი მოვლენების, სერიოზული გვერდითი მოვლენების  განვითარების და მათ გამო პრეპარატის მიღების შეწყვეტის უფრო მაღალი ინტენსივობა. ზოგადად, დოზის შერჩევა ხანდაზმულ პაციენტებში უნდა დაიწყოს დაბალი დოზით.

ფარმაკოდინამიკა

მოქმედების მექანიზმი

რანოლაზინს გააჩნია ანტიიშემიური და ანტისტენოკარდიული ეფექტი, რაც არ არის დამოკიდებული გულისცემის სიჩქარის  ან არტერიული წნევის შემცირებასთან. იგი გავლენას არ ახდენს წნევის დამწევ პრეპარატებზე. რანოლაზინის QT გახანგრძლივების ეფექტი ზედაპირულ ელექტროკარდიოგრამაზე არის IKr ინჰიბირების შედეგი, რომელიც ახანგრძლივებს ვენტრიკულარულ მოქმედებას.

ჩვენებები

რანოლაზინი ინიშნება ქრონიკული სტენოკარდიის სამკურნალოდ. რანოლაზინის გამოყენება შესაძლებელია ბეტა-ბლოკერებთან, ნიტრატებთან, კალციუმის არხების ბლოკერებთან, ანტითრომბოზულ თერაპიასთან, ცხიმების შემამცირებელ თერაპიასთან, აგფ ინჰიბიტორებთან და ანგიოტენზინის რეცეპტორის ბლოკატორებთან ერთად.

დოზირება და მიღების წესი

რანოლაზინის საწყისი დოზაა 500მგ დღეში ორჯერ და იზრდება 1000მგ-მდე დღეში ორჯერ, საჭიროების მიხედვით, კლინიკური სიმპტომების გათვალისწინებით. რანოლაზინის მიღება ხდება საკვებთან ერთად ან მის გარეშე. რანოლაზინის ტაბლეტები მიიღება მთლიანად; დაუშვებელია მისი გატეხვა, დაფშვნა ან დაღეჭვა.

რანოლაზინის მაქსიმალური რეკომენდებული დღიური დოზაა 1000მგ დღეში ორჯერ. რანოლაზინის დოზის გამოტოვების შემთხვევაში მიიღეთ მომდევნო დოზა დაგეგმილ დროს; დაუშვებელია ორმაგი დოზის მიღება.

გვერდითი მოვლენები

შემდეგი სახის დამატებითი გვერდითი მოვლენები შეინიშნებოდა 0.5-4.0% ინტენსივობით პაციენტებში რანოლაზინით მკურნალობისას და უფრო ხშირი იყო ვიდრე პლაცებო ჯგუფში.

გულის მხრივ - ბრადიკარდია, პალპიტაციები, ყურის და ლაბირინთის მხრივ - ტინიტუსი, ვერტიგო; თვალის მხრივ - მხედველობის ბუნდოვანება

კუჭ-ნაწლავის მხრივ - მუცლის ტკივილი, პირის სიმშრალე, ღებინება, დისპეფსია.

ზოგადი დარღვევები და გვერდითი მოვლენები მიღების ადგილას - ასთენია, პერიფერული შეშუპება მეტაბოლიზმის და კვების მხრივ - ანორექსია; ნერვული სისტემის მხრივ - სინკოპე (ვაზოვაგური); ფსიქიური დარღვევები - დაბნეულობა

თირკმლის და საშარდე სისტემის მხრივ - ჰემატურია

სასუნთქი გზების, გულმკერდის და შუასაყარის მხრივ - დისპნოე; კანის და კანქვეშა ქსოვილების მხრივ - ჰიპერჰიდროზი; სისხლძარღვთა სისტემის მხრივ - ჰიპოტენზია, ორთოსტატული ჰიპოტენზია. სხვა (<0.5%) მაგრამ პოტენციურად სამედიცინო თვალსაზრისით მნიშვნელოვანი გვერდითი რეაქციები შეინიშნებოდა უფრო ხშირად რანოლაზინის მიღებისას, ვიდრე პლაცებო მკუნრალობისას ყველა კონტროლირებულ კვლევაში და მოიცავდა: ანგიოედემას, თირკმლის უკმარისობას, ეოზინოფილიას, ქრომატურიას, სისხლში შარდოვანას მომატებას, ჰიპოესთეზიას, პარესთეზიას , ტრემორს, ფილტვის ფიბროზს, თრომბოციტოპენიას, ლეიკოპენიას და პანციტოპენიას.

უკუჩვენებები

რანოლაზინი უკუნაჩვენებია პაციენტებში:

  • CYP3A ძლიერი ინჰიბიტორების მიღებისას
  • CYP3A ინდუქტორების მიღებისას
  • ღვიძლის ციროზის დროს

ურთერთქმედება სხვა პრეპარატებთან

სხვა პრეპარატების ეფექტების რანოლაზინზე

CYP3A4 ან P-gp ინჰიბიტორები:

რანოლაზინი არის ციტოქრომ CYP3A4 სუბსტრატი. CYP3A4 ინჰიბიტორები ზრდიან რანოლაზინის პლაზმურ კონცენტრაციებს. დოზასთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენების ეფექტი (მაგ. გულისრევა, თავრუსხვევა) ასევე შესაძლოა გაიზარდოს მომატებულ პლაზმურ კონცენტრაციებთან ერთად. კეტოკონაზოლის 200მგ დღეში ორჯერ ერთდროული მიღება ზრდიდა რანოლაზინის AUC -ს 3.0-3.9-ჯერ რანოლაზინით მკურნალობის განმავლობაში. რანოლაზინის CYP3A4 ინჰიბიტორებთან (მაგ. იტრაკონაზოლი, კეტოკონაზოლი, ვორიკონაზოლი, პოსაკონაზოლი, აივ პროტეაზას ინჰიბიტორები, კლარითრომიცინი, ტელითრომიცინი, ნეფაზოდონი) უკუნაჩვენებია. გრეიფრუტის წვენი ასევე წარმოადგენს CYP3A4 პოტენციურ ინჰიბიტორს.

დილტიაზემი (180-360 მგ დღეში ერთხელ) , ზომიერად პოტენციური CYP3A4 ინჰიბიტორი, იწვევს რანოლაზინის წონასწორული მდგომარეობის კონცენტრაციების დოზაზე დამოკიდებულ ზრდას 1.5-2.4-ჯერ. რანოლაზინის დოზის სათანადო ტიტრირება რეკომენდებულია პაციენტებში დილტიაზემით და სხვა ზომიერად პოტენციურ CYP3A4 ინჰიბიტორებით მკურნალობისას (მაგ. ერითრომიცინი, ფლუკონაზოლი). რანოლაზინის ქვემოთ ტიტრირება შესაძლოა გახდეს საჭირო .

რანოლაზინი არის P-gp  სუბსტრატი. P-gp ინჰიბიტორები (მაგ. ციკლოსპორინი, ვერაპამილი) ზრდიან რანოლაზინის პლაზმურ დონეებს. ვერაპამილი (120მგ სამჯერ დღეში) ზრდის რანოლაზინის წონასწორული მდგომარეობის კონცენტრაციებს 2.2-ჯერ. პაციენტებში P-gp ინჰიბიტორების გამოყენებისას რეკომენდებულია რანოლაზინის დოზის სათანადო ტიტრირება. შესაძლებელია საჭირო გახდეს რანოლაზინის ქვემოთ ტიტრირება. CYP3A4 ინდუქტორები: რიფამპიცინი (600მგ დღეში ერთხელ) ამცირებს რანოლაზინის წონასწორული მდგომარეობის კონცენტრაციებს დაალხლოებით 95%. რანოლაზინით მკურნალობის დაწყება დაუშვებელია CYP3A4 ინდუქტორების მიღებისას (მაგ. რიფამპიცინი, ფენიტოინი, ფენობარბიტალი, კარბამაზეპინი, კრაზანა).

CYP2D6 ინჰიბიტორები: რანოლაზინი ნაწილობრივ მეტაბოლიზდება CYP2D6 -ით, ამიტომ მოცემული ფერმენტის ინჰიბიტორებმა შესაძლოა გაზარდონ რანოლაზინის პლაზმური კონცენტრაციები. CYP2D6 ინჰიბიტორი პაროქსეტინი 20მგ დღეში ერთხელ მიღებისას ზრდის რანოლაზინის წონასწორული მდგომარეობის კონცენტრაციებს 1000მგ დღეში ორჯერ მიღებისას დაახლოებით 1.2-ჯერ. არ არის საჭირო დოზის კორექცია. დღეში ორჯერ 500მგ დოზირებისას, CYP2D6 პოტენციური ინჰიბიტორის მიღებას შეუძლია გამოიწვიოს რანოლაზინის AUC გაზრდა დაახლოებით 62%.

რანოლაზინის ეფექტი სხვა პრეპარატებზე

რანოლაზინი არის ზომიერად პოტენციური P-gp ინჰიბიტორი და CYP3A4 მსუბუქი ინჰიბიტორი და შესაძლოა გაზარდოს P-gp პლაზმური კონცენტრაციები. შესაძლოა გაიზარდოს პრეპარატების ქსოვილებში დისტრიბუცია, რომელთა ტრანსპორტირებაც ხდება P-gp მიერ.

მგრძნობიარე CYP3A4 სუბსტრატების დოზის კორექცია (მაგ. სიმვასტატინი, ლოვასტატინი) და CYP3A4 სუბსტრატის ვიწრო თერაპიული დიაპაზონით (მაგ. ციკლოსპორინი, ტაკროლიმუსი, სიროლიმუსი, ევეროლიმუსი) შესაძლებელია გახდეს საჭირო, ვინაიდან რანოლაზინმა შესაძლოა გაზარდოს მოცემული პრეპარატების პლაზმური კონცენტრაციები.

არსებული მონაცემების მიხედვით რანოლაზინი არის CYP2D6 ინჰიბიტორი . რანოლაზინის 750მგ დღეში ორჯერ ზრდიდა მეტოპროლოლის კონცენტრაციებს 1.8-ჯერ. ამიტომ, მეტოპროლოლის ან სხვა CYP2D6 სუბსტრატების მიმართ ექსპოზიცია (მაგ. პროპაფენონი და ფლეკაინიდი ან ნაკლებად ტრიციკლური ანტიდეპრესანტები და ანტიფსიქოზური საშაულებები) შეიძლება გაიზარდოს რანოლაზინის გამოყენებისას და შესაძლებელია საჭირო გახდეს მოცემული პრპარატების ნაკლები დოზები.

CYP2B6 ინჰიბირების პოტენციალი არ შეფასებულა. საჭიროა სიფრთხილის გამოჩენა CYP2B6 სუბსტრატებთან ერთად გამოყენებისას (მაგ. ბუპროპიონი, ეფავირენზი და ციკლოფოსფამიდი).

დიგოქსინი: პლაზმური დიგოქსინის კონცენტრაციების მომატება საშუალოდ 1.5-ჯერ რანოლაზინის და დიგოქსინის ერთად მიღებისას. ამიტომ, უნდა მოხდეს დიგოქსინის დონეების მონიტორინგი რანოლაზინის თერაპიის დაწყებისას და შეწყვეტისას.

სიმვასტატინი: სიმვასტატინის მეტაბოლიზმი და კლირენსი ძლიერაა დამოკიდებული CYP3A4-ზე. რანოლაზინის 1000მგ ორჯერ დღეში ზრდიდა სიმვასტატინის ლაქტონის პლაზმურ კონცენტრაციებს, სიმვასტატინის მჟავას დაახლოებით 2-ჯერ. რაბდომიოლიზი ასოცირდებოდა სიმვასტატინის მაღალი დოზების მიღებასთან და რაბდომიოლიზის შემთხვევები შეინიშნებოდა პაციენტებში რანოლაზინის და სიმვასტატინის მიღებისას პოსტამერკეტინგული გამოყენების დროს. სიმვასტატინის დოზები უნდა შემცირდეს 20მგ-დე დღეში ერთხელ პაციენტებში რანოლაზინის მიღებისას.

ატორვასტატინი: რანოლაზინის 1000მგ დღეში ორჯერ ზრდიდა ატორვასტატინის 80მგ დღეში ერთელ მიღებისას Cmax და AUC 1.4 და 1.3-ჯერ, შესაბამისად და ცვლიდა ატორვასტატინის მეტაბოლიტების Cmax და AUC <35%-ით. ატორვასტატინის დოზის შემცირება და სათანადო კლინიკური მონიტორინგი შესაძლებელია საჭირო გახდეს რანოლაზინის მიღებისას. CYP3A4 მეშვეობით მეტაბოლიზირებული სხვა სტატინების დოზების შეზღუდვა, (მაგ. ლოვასტატინი) შესაძლებელია საჭირო გახდეს რანოლაზინის მიღებისას.

ტაკროლიმუსი, ციკლოსპორინი, სიროლიმუსი, ევეროლიმუსი: ტაკროლიმუსის მომატებული პლაზმური კონცეტრაციები, CYP3A4 სუბსტრატი, შეინიშნებოდა პაციენტებში რანოლაზინის მიღების შემდეგ. რეკომენდებულია ტაკროლიმუსის სისხლში დონეების მონიტორინგი რანოლაზინის და ტაკროლიმუსის ერთად მიღებისას და უნდა მოხდეს ტაკროლიმუსის დოზების კორექცია შესაბამისად. ეს ასევე რეკომენდებულია CYP3A4 სუბსტრატების მიღებისას ვიწრო თერაპიული დიაპაზონით (მაგ. ციკლოსპორინი, სიროლიმუსი და ევეროლიმუსი).

განსაკუთრებეული გაფრთხილებები

სიფრთხილის გამოჩენაა საჭირო რანოლაზინის დანიშვნისას ან დოზის მომატებისას პაციენტებში, როდესაც მოსალოდნელია მომატებული ექსპოზიცია:

  • CYP3A4 ზომიერი ინჰიბიტორებთან ერთად გამოყენება
  • P_gp ინჰიბიტორებთან ერთად გამოყენება
  • ღვიძლის მსუბუქი დისფუნქია
  • თირკმლის ფუნქციის მსუბუქი ან ზომიერი დარღვევა (კრეატინინის კლირენსი 30-80მლ/წთ)
  • ხანდაზმულები
  • მცირეწონიანი პაციენტები (≤60კგ).
  • პაციენტები ზომიერი ან მწვავე CHF-ით (NYHA კლასი III-IV).

მოცემული ფაქტორების მქონე პაციენტებში მოსალოდნელია ექსპოზიციის დამატებითი გაზრდა. მოსალოდნელია დოზაზე დამოკიდებული გვერდითი მოვლენების განვითარება. რანოლაზინის გამოყენებისას პაციენტებში მოცემული ფაქტორების კომბინაციისას, ხშირად უნდა მოხდეს გვერდითი მოვლენების მონიტორინგი, საჭიროების შემთხვევაში უნდა მოხდეს დოზის შემცირება და მკურანლობის შეწყვეტა.

მომატებული ექსპოზიციის რისკი, რაც იწვევს გვერდითი მოვლენების განვითარებას, მოცემულ სხვადასხვა ქვეჯგუფში, პაციენტებში CYP2D6 მოქმედების ნაკლებობით (ცუდი მეტაბოლიზატორები, PM), ვიდრე სუბიექტებში CYP2D6 მეტაბოლიზმის შესაძლებლობით . ზემოთ ჩამოთვლილი გაფრთხილებები დამყარებულია რისკზე CYP3D6 PM პაციენტებში და მათი გამოყენება საჭიროა, როდესაც უცნობია CYP2D6 სტატუსი. თუ პაციენტებში გარკვეულია CYP2D6 სტატუსი (მაგ. გენოტიპით) ან თუ ცნობილია, რომ არის EM, რანოლაზინის გამოყენება შესაძებელია სიფრთხილით მოცემულ პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებათ ზემოთ ჩამოთვლილი რისკ ფაქტოების კომბინაცია.

ჭარბი დოზირება

არ შეინიშნებოდა რანოლაზინის განზრახ ან შემთხვევითი ჭარბი დოზირების შემთხვევები. ჭარბი დოზირების შემთხვევაში მოსალოდნელი სიმტპომებია თავბრუსხვევა, გულისრევა/ღებინება, დიპლოპია, პარესთეზია და დაბნეულობა. შესაძლებელია სინკოპეს განვითარება ცნობიერების ხანგრძლივი დაკარგვით. ვინაიდან, იზრდება QT ინტერვალი, საჭიროა უწყვეტი ეკგ მონიტორინგი ჭარბი დოზირებისას. საჭიროების შემთხვევაში უნდა დაინიშნოს ზოგადი შემანარჩუნებელი ზომები. ვინაიდან რანოლაზინი 62% უკავშირდება პლაზმურ ცილებს, არ არის მოსალოდნელი რანოლაზინის სრული კლირენსი ჰემოდიალიზის მეშვეობით.

გამოშვების ფორმა და შეფუთვა

1000მგ: 10 ტაბლეტი ბლისტერში.  5 ბლისტერი გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად მოთავსებულია მუყაოს კოლოფში.

500მგ: 10 ტაბლეტი ბლისტერში.  1 ბლისტერი გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად მოთავსებულია მუყაოს კოლოფში.

შენახვის პრიობები

ინახება არაუმეტეს 25°C ტემპერატურაზე, სინათლისგან დაცულ და ბავშვებისათვის მიუწვდომელ ადგილას.

ვარგისობის ვადა

24 თვე

აფთიაქიდან გაცემის წესი

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II, გაიცემა ფორმა N3 რეცეპტით.

მწარმოებელი

BDR PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL PRIVATE LIMITED, ინდოეთი

სავაჭრო ლიცენზიის მფლობელი

სს „ჰუმანითი ჯორჯია“, საქართველო